Витамин B5 - Пантотеновая кислота



Исторические сведения



Открытие пантотеновой кислоты связано с изучением «биоса» — группы веществ природного происхождения, оказывающих стимулирующее действие на рост дрожжей. При разделении «биоса» на индивидуальные вещества наряду с инозитом, тиамином и биотином было выделено не адсорбируемое углем термолабильное вещество кислой природы, необходимое для роста дрожжей. Изучая это вещество, Williams в 1933 г. обнаружил, что оно исключительно широко распространено в природе, в связи с чем и было предложено название «пантотеновая кислота» (по-гречески «вездесущая»). В результате исследований, выполненных с 1933 по 1939 г., Williams и сотрудникам удалось выделить это вещество из экстрактов печени в высокоочищенном состоянии, в форме кристаллической кальциевой соли. В 1940 г. ими же было расшифровано химическое строение пантотеновой кислоты, которое вскоре было подтверждено ее синтезом. Параллельно было установлено, что экстракт печени, освобожденный от витаминов В1, В2 и B6 адсорбцией на угле, излечивает дерматит, развивающийся у цыплят при кормлении их прогретыми кормами. Содержащемуся в экстракте антидерматитному фактору было присвоено название витамин G. Дальнейшее изучение этого фактора показало, что он идентичен пантотеновой кислоте.

Для выяснения роли пантотеновой кислоты в обмене веществ и механизма ее действия исключительно важное значение имело открытие Lipman кофермента А (КоА, кофермент ацетилирования), в состав которого входит пантотеновая кислота.



Химические и физические свойства



В химическом отношении природная пантотеновая кислота является D (+) -a,g-диокси-b,b-диметилбутирил-М-амидом b-аминопропионовой кислоты и состоит из остатков D-a,g-диокси-b,b-диметилмасляной (пантотеновой) кислоты и b-аланина, связанных между собой амидной связью. Эмпирическая формула пантотеновой кислоты C6H17O5N; молекулярная масса - 219. Пантотеновая кислота имеет один асимметрический атом углерода, в связи с чем она может существовать в виде двух оптически активных изомеров или в форме оптически неактивного рецемата. Природная D-(+) -пантотеновая кислота, являющаяся витамином, вращает плоскость поляризации света вправо: [a]D25 = +37,5° (вода). Оптически нейтральный рецемат, содержащий равные количества D ( + ) и L (—) изомеров, обладает только половиной витаминной активности природной пантотеновой кислоты.

D( + )-пантотеновая кислота представляет собой светло-желтое вязкое вещество с температурой плавления 75—80°С. Она легко растворима в воде, этиловом спирте и уксусной кислоте, плохо растворима в высших спиртах, например амиловом, и в эфире, практически не растворима в хлороформе, бензоле и многих других органических растворителях. Пантотеновая кислота образует хорошо растворимые в воде бесцветные кристаллические соли: натриевую (температура плавления 121— 122°С) и кальциевую (температура плавления 193,5—195°С), в виде которых она главным образом и применяется. Пантотеновая кислота термолабильна. Особенно неустойчива она при нагревании в растворах кислот или щелочей, гидролизуясь по амидной связи с освобождением b-аланина и лактона a,g-диокси-b,b-диметилмасляной кислоты (пантолактона). В нейтральных растворах пантотеновая кислота относительно стабильна. Еще более устойчивы ее соли.

Производными пантотеновой кислоты являются ее амид - пантотенамид , а также пантотенол , образующийся при замене карбоксильной группы пантотеновой кислоты спиртовой. Последнее соединение является антагонистом пантотеновой кислоты для ряда микроорганизмов, но обладает высокой витаминной активностью для животных, что, очевидно, обусловлено его способностью превращаться в организме в пантотеновую кислоту. Из других производных пантотеновой кислоты большое значение имеет пантетеин , образующийся при взаимодействии пантотеновой кислоты с b-меркаптоэтиламином (цистеамином). В виде пантетеина пантотеновая кислота входит в состав кофермента А. При окислении пантетеина последний превращается в дисульфит - пантетин.

Наиболее важным производным пантотеновой кислоты является кофермент А (КоА), в форме которого эта кислота и выполняет свою специфическую функцию в обмене веществ. На долю кофермента А приходится большая часть пантотеновой кислоты, присутствующей в животных тканях. В химическом отношении кофермент А (КоА) представляет собой нуклеотид , в котором аденозин-3-фосфат соединен через пирофосфатную группировку с пантетеином.

Биологическая активность пантотеновой кислоты тесно связана с особенностями ее химической структуры. Как уже отмечалось, витаминной активностью обладает только природный, правовращающий D(+)-изомер пантотеновой кислоты, в то время как его оптический антипод — L(-)-пантотеновая кислота — лишен биологической активности. Кроме самой D( + ) - пантотеновой кислоты, биологической активностью обладают только ее соли и сложные эфиры по карбоксильной группе, например этиловый эфир пантотеновой кислоты и др., подвергающиеся в организме гидролизу эстеразами с освобождением свободной пантотеновой кислоты.

Всякие другие структурные изменения молекулы пантотеновой кислоты, кроме тех, которые затрагивают карбоксильную группу, приводят к лишению витаминной активности или образованию антагонистов пантотеновой кислоты. Так, лишены активности сложные эфиры пантотеновой кислоты по гидроксильным группам, например соответствующие ацетаты. Биологическая активность пантотеновой кислоты проявляется только при наличии обоих свободных гидроксильных и метильных групп.

Из аналогов пантотеновой кислоты, обладающих свойствами антивитаминов, наиболее известна w-метилпантотеновая кислота, имеющая лишнюю метильную группу. Механизм действия большинства антагонистов пантотеновой кислоты состоит в том, что они, конкурируя с этой кислотой, блокируют образование кофермента А. Кроме того, некоторые из этих соединений, например b-d-пантоиламиноэтантиол, конкурируют с самим коферментом А, нарушая тем самым осуществление катализируемых им биохимических реакций . Пантотеновую кислоту получают синтетически конденсацией a,g-диокси-b,b-диметилмасляной кислоты или ее лактона (пантолактона) с b-ала-нином.



Распространение пантотеновой кислоты в природе



Пантотеновая кислота исключительно широко распространена в природе. Она синтезируется зелеными растениями и микроорганизмами: дрожжами, многими бактериями, в том числе кишечной флорой млекопитающих, грибками. Животные ткани неспособны к синтезу пантотеновой кислоты, но синтезируют из нее коэнзим А. Пантотеновая кислота содержится практически во всех продуктах животного или растительного происхождения. Особенно богаты ею печень животных, почки, яичный желток, икра, мясо. Из овощей богаты пантотеновой кислотой цветная капуста, картофель, помидоры. Очень высока концентрация пантотеновой кислоты в так называемом маточном молочке пчел (до 50 мг%) и пивных дрожжах (14—35 мг%). Данные о содержании пантотеновой кислоты в различных продуктах представлены в таблице.



Содержание пантотеновой кислоты в пищевых продуктах



Продукт Содержание пантотеновой кислоты в мг на 100 г Продукт Содержание пантотеновой кислоты в мг на 100 г
Зерно злаков цельное
Мясо (телятина, говядина, баранина) 0,5—1,5 Рожь 1,0—1,4
Мясо куриное 0,5—0,65 Пшеница 1,0—1,3
Печень говяжья 4,0—9,0 Рис 1,7—2,1
Почки говяжьи 2,5—4,0 Гречиха 2,6
Яйца 1,4—2,7 Ячмень 1,0
Желток яйца 2,7—7,0 Овес 2,5
Молоко 0,3 Мука пшеничная 0,2—0,35
Сельдь 0,93—0,95 Горох сушеный 2,1—2,8
Треска 1,6 Картофель 0,32—0,65
Навага 0,2 Капуста 0,18—0,8
Палтус 0,15 Капуста цветная0,92—1,0
Сардины 0,1—0,23 Помидоры 0,1—0,37
Фрукты и ягоды 0,06-0,25


При кулинарной обработке теряется около 30% пантотеновой кислоты, однако частично эта потеря вызывается не разрушением, а переходом в воду, в которой варится продукт.



Методы определения пантотеновой кислоты



Для количественного определения пантотеновой кислоты используют микробиологические методы, основанные на том, что рост микроорганизмов, не способных к синтезу пантотеновой кислоты, зависит от ее содержания в среде . В качестве тест-организмов обычно используют Lactobacillus aradinosus или некоторые штаммы Saccharomyces cerevisiae. Поскольку пантотеновая кислота в тканях связана в виде кофермента А с белками, то для ее освобождения применяют ферментативные методы . Для определения кофермента А используют также микробиологические и ферментативные методы.



Обмен пантотеновой кислоты



Пантотеновая кислота поступает в организм человека и животных с пищей. Кроме того, в кишечнике млекопитающих и человека происходит синтез пантотеновой кислоты кишечной микрофлорой, особенно Е. coli. Выводится пантотеновая кислота с мочой и калом. С мочой обычно выделяется от 30 до 60% пантотеновой кислоты, поступающей с пищей. Суточная экскреция пантотеновой кислоты с мочой у человека зависит от ее потребления и составляет, по данным различных авторов, 2,8— 6,5 мг. Выделение пантотеновой кислоты с калом в значительной степени зависит от ее синтеза в кишечнике. В тщательно проведенных исследованиях баланса пантотеновой кислоты в ряде случаев общее ее количество, выведенное с мочой и калом, явно превосходило поступление с пищей, т. е., очевидно, часть ее была синтезирована в кишечнике. Это очень затрудняет изучение баланса пантотеновой кислоты и более точное определение потребности в ней. Содержание общей пантотеновой кислоты в сыворотке крови составляет от 50 до 100 мкг%. Содержание пантотеновой кислоты в различных тканях организма неодинаково. Особенно высока концентрация пантотеновой кислоты в печени и почках, несколько ниже она в сердечной мышце и скелетной мускулатуре. В печени здоровых людей содержание пантотеновой кислоты составляет от 26,8 до 49,6 мкг на 1 г ткани.

Основным превращением, которому пантотеновая кислота подвергается в организме, является образование кофермента А. В этом процессе, кроме пантотеновой кислоты, принимают участие цистеин и АТФ . Концентрация кофермента А в печени взрослой крысы равна 135±8, а в почках — 68±9 и в мозговой ткани — 23±4 нмолей на 1 г влажной ткани. Кроме того, часть кофермента А присутствует в тканях в виде его эфиров, в частности ацетил-КоА. Концентрация последнего в тканях крысы составляет в печени 38±2, в почках 11 ±2, в сердце 38±6 и мозге 8±1 нмолей на 1 г . У крыс, находившихся 3 недели на диете, лишенной пантотеновой кислоты, последняя полностью исчезает из печени, почек, миокарда и мышц, в то время как в мозге содержание свободной пантотеновой кислоты снижается только на 35%. При этом содержание кофермента А уменьшается в печени более чем в 10 раз, а в мозге, миокарде и мышцах — в 2—2,5 раза.



Роль пантотеновой кислоты в обмене веществ



Специфическая функция пантотеновой кислоты в обмене веществ состоит в том, что она является незаменимой составной частью кофермента А. Этот кофермент играет фундаментальную роль в обмене веществ, принимая участие в осуществлении таких биохимических процессов как окисление и биосинтез жирных кислот, окислительное декарбоксилирование кетокислот, цикл лимонной кислоты, биосинтез стероидов, нейтральных жиров, фосфатидов, порфиринов, синтез ацетилхолина, ацилирование ароматических аминов, глюкозамина, синтез гиппуровой кислоты и ряд других превращений. Во всех этих процессах кофермент А функционирует в роли промежуточного акцептора и переносчика различных кислотных остатков (ацилов), образуя так называемые ацилпроизводные кофермента А (ацил-КоА). Связывание остатков карбоновых кислот с коферментом А активирует их. Активация обусловлена тем, что ацилпроизводные кофермента А представляют собой ацилтиоэфиры, в которых остаток карбоновой кислоты связан с SH-группой кофермента А, богатой энергией ацилтиоэфирной связью: RCO—SKoA. В результате образования ацил-КоА остаток карбоновой кислоты поднимается на высокий энергетический уровень, что создает выгодные термодинамические предпосылки для его использования в реакциях, требующих затраты энергии, в частности в реакциях ацилирования окси- и аминосоединений. Поскольку превращения карбоновых кислот, идущие с участием КоА, заканчиваются расщеплением ацилтиоэфирной связи с полным или частичным выделением ее энергии, то это обеспечивает протекание соответствующих превращений в нужном направлении. Кроме того, образование тиоэфирной связи между остатком карбоновой кислоты и SH-группой кофермента А способствует повышению положительного заряда на углеродном атоме карбонильной группы ацила. Одновременно возрастает подвижность атома водорода в a- положении к карбонилу. Первое обстоятельство облегчает превращения по механизму нуклеофильного замещения у карбонильного атома углерода (реакции ацилирования), второе — электрофильные реакции, идущие с отщеплением протона в a-положении, например конденсацию ацетил-КоА со щавелевоуксусной кислотой при биосинтезе лимонной кислоты, а также реакции карбоксилирования, в частности превращение ацетил-КоА в малонил-КоА.

Активация жирных кислот за счет образования ацилпроизводных КоА может осуществляться в организме животных несколькими путями. Один из путей состоит в прямом взаимодействии активируемой кислоты с КоА в присутствии АТФ и Mg. Эти реакции, катализируемые различными тиокиназами, сопровождаются расщеплением АТФ на АМФ и пирофосфат:



Mg2+

R—СООН + АТФ + HS—КоА -------- R—CO—S—КоА + АМФ + ФФН

тиокиназа



Другим источником ацилпроизводных КоА являются процессы окислительного декарбоксилирования a-кетокислот. Этим путем из пировиноградной кислоты образуется ацетил-КоА, а из a-кетоглютаровой — сукцинил-КоА. Если тиокиназы, осуществляющие активацию жирных кислот по первому типу, локализованы в цитоплазме клеток, то процессы окислительного декарбоксилирования кетокислот, продуцирующие ацетил- и сукцинил-КоА, протекают в митохондриях.

Третьим путем образования ацилпроизводных КоА являются реакции переноса КоА на свободную кислоту, катализируемые тиофоразами:



R1— S— КоА + R2— СООН ----— R1- СООН + R2— CO— S— КоА



Как было отмечено выше, роль КоА и его ацилпроизводных в обмене веществ исключительно велика. С их участием протекает большое число различных ферментативных реакций и ключевых биохимических процессов. Рассмотрим важнейшие из них.

Окисление жирных кислот является основным путем расщепления жиров и утилизации заключенной в них энергии. Первый этап окислительного расщепления жирных кислот — уже описанная выше активация с образованием ацил-КоА. Остаток жирной кислоты, связанный с КоА, подвергается следующим превращениям:

  • 1) дегидрирование у a- и b-углеродных атомов, катализируемое дегидрогеназой ацил-КоА, в результате чего в этом положении образуется двойная связь;
  • 2) гидратирование по двойной связи ферментом еноилгидратазой, приводящее к образованию b-оксиацил-S-KoA;
  • 3) дегидрирование b-оксиацил-S-KoA (фермент b-оксиацил-S-КоА-де-гидрогеназа) с образованием b-кетоацил-S-KoA;
  • 4) расщепление b-кетоацил-S-KoA b-кетотиолазой, в ходе которого образуется ацетил-КоА, а укороченный на два углеродных атома остаток жирной кислоты переносится на новую молекулу кофермента А и может вновь повторять описанный цикл превращений . В результате функционирования этого цикла молекула жирной кислоты подвергается окислительному расщеплению с образованием активированных остатков уксусной кислоты (ацетил-КоА), окисляемых далее в цикле трикарбоновых кислот.

Синтез жирных кислот. Поскольку все реакции описанного выше цикла окисления жирных кислот обратимы, первоначально предполагалось, что биосинтез последних осуществляется путем простого обращения окислительных реакций. В действительности таким способом происходит лишь удлинение цепей предобразованных жирных кислот путем их конденсации с ацетил-КоА в митохондриях. Полный биосинтез жирных кислот из ацетил-КоА в цитоплазме идет несколько иным путем. Основным этапом является карбоксилирование ацетил-КоА биотинсодержащим ферментом ацетил-КоА-карбоксилазой с образованием малонил-КоА:



Mg2+

CH3-CO-SKoA + С02 + АТФ —— НООС— СН2— CO-S-KoA + АДФ + Н3РО4



Малонил-КоА конденсируется с другой молекулой ацетил-КоА. Одновременно с конденсацией происходит декарбоксилирование и образуется ацетоацетил-КоА, подвергающийся затем восстановлению в бутирил-КоА за счет реакций, аналогичных реакциям окисления жирных кислот, но протекающих в обратном направлении. Дальнейшее наращивание цепи жирной кислоты происходит путем циклического повторения этапов конденсации ацил-КоА с малонил-КоА, декарбоксилирования и восстановления образующегося b-кетоацил-КоА.

Помимо биосинтеза жирных кислот, ацилпроизводные кофермента А участвуют в образовании триглицеридов, фосфолипидов, стероидов, в частности холестерина и стероидных гормонов.

Окислительное декарбоксилирование a-кетокислот. При окислительном декарбоксилировании a-кетокислот, катализируемом сложными мультиферментными комплексами (см.Витамин В1), кофермент А выступает в качестве конечного акцептора остатка образующейся кислоты. В случае окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты таким конечным продуктом является ацетил-К.оА, в случае a-кетоглютаровой — сукцинил-КоА. Первый процесс обеспечивает включение в цикл трикарбоновых кислот пировиноградной кислоты, являющейся конечным продуктом гликолитического расщепления углеводов в животных тканях, второй — бесперебойную работу этого цикла, который служит основным источником энергии в большинстве животных тканей.

Синтез лимонной кислоты происходит путем конденсации ацетил-КоА со щавелевоуксусной кислотой.

Эта реакция занимает одну из ключевых позиций в общей системе окислительных процессов, поскольку с ее помощью ацетил-КоА, образующийся при окислении жиров и углеводов, включается в цикл трикарбоновых кислот, где происходит его окончательное окисление до СО2 и Н2О. Огромное значение этой реакции в энергетическом обеспечении процессов жизнедеятельности видно из того, что суммарный выход АТФ в реакциях гликолиза и гликолитического окисления НАДН2 составляет 6 молей АТФ на 1 моль глюкозы, в то время как в реакциях цикла трикарбоновых кислот и связанных с ним реакциях окислительного фосфорилирования образуется 30 молей АТФ на 1 моль глюкозы. Точно так же при окислении жирной кислоты, например пальмитиновой, до ацетил-КоА выход АТФ составляет 34 моля на 1 моль кислоты, а при окислении ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот — 96 молей на 1 моль жирной кислоты.

Образование и обмен метилмалонил-КоА. Как показано выше, окисление жирных кислот протекает путем их последовательного укорочения на два углеродных атома с образованием ацетил-КоА. Однако при окислении жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов на последнем этапе образуется не ацетил-КоА, а пропионил-КоА — ацилпроизводное КоА с тремя атомами углерода в цепи. Утилизация остатка пропионовой кислоты в организме осуществляется путем карбоксилирования пропионил-КоА с образованием метилмалонил-КоА, подвергающегося далее изомеризации в сукцинил-КоА, окисляемый в цикле трикарбоновых кислот.

Изомеризация метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА осуществляется метилмалонил-КоА-изомеразой, в состав которой входит кобамидный кофермент, образующийся из витамина В12.

Синтез ацетилхолина из холина. Ацетил-КоА играет исключительно важную роль в нормальном функционировании нервной системы, поскольку ацетилхолин является химическим медиатором, участвующим в передаче нервного импульса. Кроме того, ацетил-КоА наряду с другими ацилпроизводными КоА является донором ацетильной (ацильной) группы в многочисленных реакциях ацетилирования аминов, аминосахаров, аминокислот, спиртов и т. д. Участвуя в синтезе d-аминолевулиновой кислоты, кофермент А играет важную роль в синтезе гема и порфиринов. Бензоил-КоА является донором бензоильного остатка в синтезе гиппуровой кислоты. Ацетил-КоА служит источником ацетильного остатка в реакциях ацетилирования ароматических аминов и их производных, в частности в инактивации этим путем таких лекарственных веществ, как сульфаниламиды или производные гидразида изоникотиновой кислоты. Принимая участие в ацетилировании аминосахаров глюкозамина и галактозамина, ацетил-КоА играет важную роль в биосинтезе гиалуроновой кислоты и мукополисахаридов соединительной ткани.



Потребность человека и животных в пантотеновой кислоте



Установление точной потребности человека в пантотеновой кислоте представляет довольно трудную задачу из-за невозможности учесть утилизацию пантотеновой кислоты, синтезируемой микрофлорой кишечника. Для оценки потребности человека в пантотеновой кислоте был использован косвенный подход, основанный на определении содержания пантотеновой кислоты в обычном рационе, не вызывающем каких-либо проявлений недостаточности этого витамина. Подобные исследования, выполненные в США, показали, что при рационе, содержащем 2500 кал и состоящем из растительных и животных продуктов, человек получает в день в среднем около 10 мг пантотеновой кислоты. Рацион, содержащий 6 мг пантотеновой кислоты в день, оказывается явно недостаточным. Поэтому считается, что доза 10 мг в день наиболее адекватно отражает суточную потребность человека в пантотеновой кислоте.

Для оценки обеспеченности организма человека пантотеновой кислотой обычно используют определение концентрации пантотеновой кислоты в крови и ее экскреции с мочой. Поскольку данные различных авторов о содержании пантотеновой кислоты в крови и об экскреции ее с мочой весьма разноречивы и зависят от методов исследования, в настоящее время трудно указать общие признанные величины.

В качестве функционального биохимического теста для определения обеспеченности организма пантотеновой кислотой может быть использована скорость ацетилирования сульфамидов in vivo. Обычно с этой целью животному вводят определенную дозу сульфаниламида и исследуют экскрецию ацетилированного сульфамида в часовых пробах мочи. Поскольку ацетилирование осуществляется с участием ацетил-КоА, этот метод дает информацию об обеспеченности организма активной формой пантотеновой кислоты — коферментом А. В тех же целях может служить предложенная Квиком проба на выделение гиппуровой кислоты при введении бензоата натрия. Однако следует иметь в виду, что, поскольку ацетилирование сульфамидов и бензоилирование глицина (синтез гиппуровой кислоты с помощью КоА) происходит в печени, оба описанных метода могут быть использованы в качестве теста для оценки обеспеченности пантотеновой кислотой только при обследовании здоровых людей без каких-либо заболеваний печени.



Недостаточность пантотеновой кислоты



К основным проявлениям недостаточности пантотеновой кислоты у человека и животных могут быть отнесены:

1. Замедление роста, потеря веса, развитие коматозного состояния и в далеко зашедших случаях — смерть.

2. Повреждения кожи, шерсти и перьев. У крыс и свиней наблюдаются развитие шелушащегося дерматита, выпадение волос за ушами и на затылке (алопеция), у собак, крыс, серебристых песцов — поседение шерсти, у птиц — обесцвечение и струпьевидные изменения перьев, воспалительные повреждения в углах клюва и вокруг глаз, трещины коркового эпителия между пальцами ног.

3. Дегенеративные изменения миелиновой оболочки спинного мозга, задних корешков и седалищного нерва и связанные с этим нарушения координации движений, появление характерного «гусиного» («парадного») шага у свиней, параличи у лисиц, атаксия, со стороны центральной нервной системы — раздражительность, судороги, коллапс и смерть.

4. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: потеря аппетита, геморрагические гастроэнтериты, колиты, появление язв в кишечнике, профузная диарея, изъязвляющиеся и некротизирующие глосситы.

5. Изменения со стороны органов размножения. Недоразвитие половых органов, рассасывание зародышей, стерильность, нарушение развития эмбрионов, возникновение уродств: микрофтальмии, гидроцефалии, гидронефрозов, расщепления неба, дефектов кожи, сердечно-сосудистых аномалий.

6. Повреждения надпочечников. Геморрагические изменения, атрофия и некроз, нарушения биосинтеза стероидных гормонов.

7. Торможение образования антител, с чем может быть связано резкое повышение чувствительности к инфекциям.

8. Со стороны крови нормоцитарная анемия, нарушение синтеза гема.

Симптомы пантотеновой недостаточности неодинаковы у различных видов животных. Поражения нервной системы (в основном головного мозга) обнаруживаются у кур, мышей, свиней. У собак с пантотеновой недостаточностью отмечается прогрессивное снижение условно рефлекторной деятельности, в частности способности к дифференциации. Эти нарушения наступали задолго до неврологических изменений. Желудочно-кишечные поражения (язвы кишечника) особенно выражены у собак и крыс. У собак, однако, может не обнаруживаться никаких симптомов недостаточности до внезапного развития прострации, комы или внезапной смерти. Поражения надпочечников с кровоизлияниями и некрозами отмечены не у всех животных. Например, собака, свинья, мышь могут погибнуть от пантотеновой недостаточности без значительных изменений надпочечников.

Развитие описанных симптомов в той или иной степени обусловлено выпадением в обмене веществ функции кофермента А, концентрация которого в тканях при недостатке пантотеновой кислоты резко снижается. Нарушения со стороны надпочечников, очевидно, обусловлены торможением биосинтеза холестерина и стероидных гормонов из-за недостатка КоА. Изменения со стороны нервной системы могут быть обусловлены нарушением биосинтеза ацетилхолина и фосфолипидов, со стороны крови — нарушением биосинтеза гема. Существенную роль в развитии симптомов недостаточности пантотеновой кислоты может играть нарушение процессов энергообразования и биосинтеза липидов. Развитие дерматитов может быть связано с нарушением обмена соединительной ткани, в частности ацетилирования гексозаминов и биосинтеза мукополисахаридов. Однако следует подчеркнуть, что прямая связь между первичными биохимическими дефектами, возникающими вследствие недостатка пантотеновой кислоты, и внешними симптомами пантотеновой недостаточности далеко не всегда ясна. Следует учитывать, что дефицит пантотеновой кислоты влечет за собой ряд последовательных и взаимосвязанных изменений в обмене веществ, поэтому некоторые симптомы недостаточности могут иметь вторичный характер.

Недостаточность пантотеновой кислоты у человека. В связи с широким распространением пантотеновой кислоты и достаточным ее содержанием в обычных продуктах питания недостаточность этого витамина у человека встречается крайне редко. Тем не менее давно описан своеобразный синдром «жжения в стопах» при тяжелых нарушениях питания. Он был широко распространен у военнопленных, содержавшихся в японских лагерях во время второй мировой войны. У них же отмечались и некоторые другие симптомы, связанные с дефицитом пантотеновой кислоты: зрительные нарушения (до полной слепоты), бледность сосков зрительных нервов и центральные скотомы, нарушения умственной деятельности. Лечение этих больных смесями витаминов группы В привело к исчезновению глоссита, стоматита, некоторых глазных поражений, но не оказало влияния на симптом «жжения в стопах». Добавка 20—40 мг пантотената кальция резко улучшила состояние больных — симптом почти исчез. В тяжелых случаях требовалось больше 80 мг пантотената кальция ежедневно.

У людей, получавших диету с недостатком пантотеновой кислоты или ее антагонист —w-метилпантотеновую кислоту, отмечались психическая депрессия и апатия, парестезия в руках, ощущение жжения, слабость мышечных групп разгибателей. Повышались сухожильные рефлексы. У всех обследуемых появлялись желудочно-кишечные нарушения и боли в животе, повторные инфекции верхних дыхательных путей, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Лабораторные исследования выявили резкое понижение секреции соляной кислоты в желудке без нарушения секреции пепсина. Введение инсулина и гистамина не повышало кислотности. Снижалось содержание холестерина и его эстерифицированной фракции, повышалась чувствительность к инсулину и нарушалась толерантность к глюкозе. Выделение 17-кетосте-роидов понижалось. Назначение пантотеновой кислоты довольно быстро ликвидировало все нарушения.



Обмен пантотеновой кислоты при различных заболеваниях



Систематических исследований обмена пантотеновой кислоты при различных заболеваниях не проводилось. Большей частью суждение о состоянии обмена этого витамина базируется на определении его содержания в крови и выделения с мочой. Используются и косвенные методы изучения обеспеченности этим витамином. Явное понижение содержания общей пантотеновой кислоты имеется при фотодермиях и возможно при системной красной волчанке. Нарушение соотношения между связанной и свободной пантотеновой кислотой (увеличение фракции свободной) встречается при почти всех изучавшихся заболеваниях. Так было выявлено снижение концентрации пантотеновой кислоты в сыворотке крови при многих кожных заболеваниях (экземе, пузырчатке, псориазе). Улучшение состояния кожного покрова вело к повышению уровня витамина в сыворотке крови. При туберкулезе легких обнаружено снижение уровня витамина в крови и выделения с мочой. Стрептомицин и препараты гидразида изоникотиновой кислоты еще более усугубляют этот дефицит. Опыты на морских свинках показали, что снижение концентрации пантотеновой кислоты в крови в этих условиях соответствует значительному снижению ее содержания в тканях.

Выявлено понижение уровня пантотеновой кислоты крови при энтероколитах и колитах. Обнаружены нарушения обмена пантотеновой кислоты при острых и хронических поражениях печени . Нарушения обмена пантотеновой кислоты наблюдались и при сердечной недостаточности различной этиологии.



Применение пантотеновой кислоты в клинике



В клинической практике обычно применяются высокие, так называемые фармакологические дозы витамина, в связи с чем, на основании успеха лечения, нельзя делать вывод о наличии у больных пантотеновой недостаточности, хотя в ряде случаев, возможно, имеется «эндогенная» недостаточность. Пантотеновая кислота (обычно в виде пантотената кальция) применялась при лечении многих кожных заболеваний , а также заболеваний внутренних органов. Хороший эффект получен при применении аэрозолей пантотената у больных хроническими бронхолегочными заболеваниями, острыми ларингитами, трахеитами и бронхитами, но для подтверждения этих данных требуется более обширный клинический материал. Отмечен положительный эффект пантотеновой кислоты при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако оценка эффекта того или иного средства при язвенной болезни требует особо строгих методов исследования и большого количества контрольных исследований Тем не менее включение пантотената кальция в комбинированную витаминотерапию язвенной болезни вряд ли может встретить возражения.

Применение пантотеновой кислоты оказалось несомненно эффективным при сердечной недостаточности на почве ревматических пороков сердца, атеросклеротических его поражений и легочно-сердечного синдрома.

При ревматоидном артрите применение пантотената кальция дало во многих случаях хороший, хотя и временный эффект. Большое значение имеет назначение пантотената кальция при длительном лечении туберкулеза противотуберкулезными средствами. Он устраняет токсические явления, вызываемые х применением антитуберкулезных препаратов.

Таким образом, пантотеновая кислота, как и большинство витаминов, применялась при очень многих заболеваниях в основном эмпирически или на основании некоторых экспериментальных данных, нередко весьма далеких от клинических условий. Лишь более длительные наблюдения, поставленные в более точных условиях эксперимента и на большем материале, позволят выяснить истинную ценность назначения пантотеновой кислоты и необходимые дозировки при том или ином заболевании. Вопрос о рациональной дозировке препаратов пантотеновой кислоты, применяемой в фармакологических дозах, остается столь же трудным, как и при использовании многих других витаминов. Обычно дозы пантотената кальция составляют от 20—30 до 500—1000 мг в сутки. Применяют также пантотенол по 500 мг. Препараты вводят внутрь и парентерально, в том числе внутривенно.

Токсичность пантотеновой кислоты, по-видимому, мала. У собак и обезьян при введении внутрь пантотеновой кислоты в дозе 1 г на 1 кг веса симптомы интоксикации не появляются. Введение экспериментальным животным пантотеновой кислоты в дозе 4 г/кг вызывает геморрагические изменения в мозговом веществе надпочечников и накопление в печени капелек жира при одновременном повышении активности трансаминаз в сыворотке крови. При длительном введении людям ежедневно по 10—20 г пантотената кальция иногда наблюдался понос. Все эти явления быстро исчезли при отмене препарата. Дозы 0,5—1 г в день переносятся без токсических явлений длительное время.



Автор статьи: доцент кафедры биохимии МБФ РГМУ, к.м.н. Адрианов Николай Владимирович.
Специально для ООО "Электронная Медицина".